Abstract / Description of output
BACKGROUND: Genetic variants within nearly 1000 loci are known to contribute to modulation of blood lipid levels. However, the biological pathways underlying these associations are frequently unknown, limiting understanding of these findings and hindering downstream translational efforts such as drug target discovery.
RESULTS: To expand our understanding of the underlying biological pathways and mechanisms controlling blood lipid levels, we leverage a large multi-ancestry meta-analysis (N = 1,654,960) of blood lipids to prioritize putative causal genes for 2286 lipid associations using six gene prediction approaches. Using phenome-wide association (PheWAS) scans, we identify relationships of genetically predicted lipid levels to other diseases and conditions. We confirm known pleiotropic associations with cardiovascular phenotypes and determine novel associations, notably with cholelithiasis risk. We perform sex-stratified GWAS meta-analysis of lipid levels and show that 3-5% of autosomal lipid-associated loci demonstrate sex-biased effects. Finally, we report 21 novel lipid loci identified on the X chromosome. Many of the sex-biased autosomal and X chromosome lipid loci show pleiotropic associations with sex hormones, emphasizing the role of hormone regulation in lipid metabolism.
CONCLUSIONS: Taken together, our findings provide insights into the biological mechanisms through which associated variants lead to altered lipid levels and potentially cardiovascular disease risk.
| Original language | English |
|---|---|
| Pages (from-to) | 268 |
| Journal | Genome Biology |
| Volume | 23 |
| Issue number | 1 |
| DOIs | |
| Publication status | Published - 27 Dec 2022 |
Keywords / Materials (for Non-textual outputs)
- Humans
- Genome-Wide Association Study
- Genetic Predisposition to Disease
- Sex Characteristics
- Phenotype
- Lipids/genetics
- Polymorphism, Single Nucleotide
- Genetic Pleiotropy
Access to Document
- Implicating genes, pleiotropy, and sexual dimorphism at blood lipid loci through multi-ancestry meta-analysisFinal published version, 9.59 MBLicence: Creative Commons: Attribution (CC-BY)
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Dive into the research topics of 'Implicating genes, pleiotropy, and sexual dimorphism at blood lipid loci through multi-ancestry meta-analysis'. Together they form a unique fingerprint.Cite this
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- Vancouver
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In: Genome Biology, Vol. 23, No. 1, 27.12.2022, p. 268.
Research output: Contribution to journal › Article › peer-review
TY - JOUR
T1 - Implicating genes, pleiotropy, and sexual dimorphism at blood lipid loci through multi-ancestry meta-analysis
AU - Kanoni, Stavroula
AU - Graham, Sarah E
AU - Wang, Yuxuan
AU - Surakka, Ida
AU - Ramdas, Shweta
AU - Zhu, Xiang
AU - Clarke, Shoa L
AU - Bhatti, Konain Fatima
AU - Vedantam, Sailaja
AU - Winkler, Thomas W
AU - Locke, Adam E
AU - Marouli, Eirini
AU - Zajac, Greg J M
AU - Wu, Kuan-Han H
AU - Ntalla, Ioanna
AU - Hui, Qin
AU - Klarin, Derek
AU - Hilliard, Austin T
AU - Wang, Zeyuan
AU - Xue, Chao
AU - Thorleifsson, Gudmar
AU - Helgadottir, Anna
AU - Gudbjartsson, Daniel F
AU - Holm, Hilma
AU - Olafsson, Isleifur
AU - Hwang, Mi Yeong
AU - Han, Sohee
AU - Akiyama, Masato
AU - Sakaue, Saori
AU - Terao, Chikashi
AU - Kanai, Masahiro
AU - Zhou, Wei
AU - Brumpton, Ben M
AU - Rasheed, Humaira
AU - Havulinna, Aki S
AU - Veturi, Yogasudha
AU - Pacheco, Jennifer Allen
AU - Rosenthal, Elisabeth A
AU - Lingren, Todd
AU - Feng, QiPing
AU - Kullo, Iftikhar J
AU - Narita, Akira
AU - Takayama, Jun
AU - Martin, Hilary C
AU - Hunt, Karen A
AU - Trivedi, Bhavi
AU - Haessler, Jeffrey
AU - Giulianini, Franco
AU - Bradford, Yuki
AU - Miller, Jason E
AU - Campbell, Archie
AU - Lin, Kuang
AU - Millwood, Iona Y
AU - Rasheed, Asif
AU - Hindy, George
AU - Faul, Jessica D
AU - Zhao, Wei
AU - Weir, David R
AU - Turman, Constance
AU - Huang, Hongyan
AU - Graff, Mariaelisa
AU - Choudhury, Ananyo
AU - Sengupta, Dhriti
AU - Mahajan, Anubha
AU - Brown, Michael R
AU - Zhang, Weihua
AU - Yu, Ketian
AU - Schmidt, Ellen M
AU - Pandit, Anita
AU - Gustafsson, Stefan
AU - Yin, Xianyong
AU - Luan, Jian'an
AU - Zhao, Jing-Hua
AU - Matsuda, Fumihiko
AU - Jang, Hye-Mi
AU - Yoon, Kyungheon
AU - Medina-Gomez, Carolina
AU - Pitsillides, Achilleas
AU - Hottenga, Jouke Jan
AU - Wood, Andrew R
AU - Ji, Yingji
AU - Gao, Zishan
AU - Haworth, Simon
AU - Yousri, Noha A
AU - Mitchell, Ruth E
AU - Chai, Jin Fang
AU - Aadahl, Mette
AU - Bjerregaard, Anne A
AU - Yao, Jie
AU - Manichaikul, Ani
AU - Hwu, Chii-Min
AU - Hung, Yi-Jen
AU - Warren, Helen R
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AU - Bork-Jensen, Jette
AU - Kårhus, Line L
AU - Goel, Anuj
AU - Sabater-Lleal, Maria
AU - Noordam, Raymond
AU - Mauro, Pala
AU - Matteo, Floris
AU - McDaid, Aaron F
AU - Marques-Vidal, Pedro
AU - Wielscher, Matthias
AU - Trompet, Stella
AU - Sattar, Naveed
AU - Møllehave, Line T
AU - Munz, Matthias
AU - Zeng, Lingyao
AU - Huang, Jianfeng
AU - Yang, Bin
AU - Poveda, Alaitz
AU - Kurbasic, Azra
AU - Lamina, Claudia
AU - Forer, Lukas
AU - Scholz, Markus
AU - Galesloot, Tessel E
AU - Bradfield, Jonathan P
AU - Ruotsalainen, Sanni E
AU - Daw, EWarwick
AU - Zmuda, Joseph M
AU - Mitchell, Jonathan S
AU - Fuchsberger, Christian
AU - Christensen, Henry
AU - Brody, Jennifer A
AU - Vazquez-Moreno, Miguel
AU - Feitosa, Mary F
AU - Wojczynski, Mary K
AU - Wang, Zhe
AU - Preuss, Michael H
AU - Mangino, Massimo
AU - Christofidou, Paraskevi
AU - Verweij, Niek
AU - Benjamins, Jan W
AU - Engmann, Jorgen
AU - Tsao, Noah L
AU - Verma, Anurag
AU - Slieker, Roderick C
AU - Lo, Ken Sin
AU - Zilhao, Nuno R
AU - Le, Phuong
AU - Kleber, Marcus E
AU - Delgado, Graciela E
AU - Huo, Shaofeng
AU - Ikeda, Daisuke D
AU - Iha, Hiroyuki
AU - Yang, Jian
AU - Liu, Jun
AU - Demirkan, Ayşe
AU - Leonard, Hampton L
AU - Marten, Jonathan
AU - Frank, Mirjam
AU - Schmidt, Börge
AU - Smyth, Laura J
AU - Cañadas-Garre, Marisa
AU - Wang, Chaolong
AU - Nakatochi, Masahiro
AU - Wong, Andrew
AU - Hutri-Kähönen, Nina
AU - Sim, Xueling
AU - Xia, Rui
AU - Huerta-Chagoya, Alicia
AU - Fernandez-Lopez, Juan Carlos
AU - Lyssenko, Valeriya
AU - Nongmaithem, Suraj S
AU - Bayyana, Swati
AU - Stringham, Heather M
AU - Irvin, Marguerite R
AU - Oldmeadow, Christopher
AU - Kim, Han-Na
AU - Ryu, Seungho
AU - Timmers, Paul R H J
AU - Arbeeva, Liubov
AU - Dorajoo, Rajkumar
AU - Lange, Leslie A
AU - Prasad, Gauri
AU - Lorés-Motta, Laura
AU - Pauper, Marc
AU - Long, Jirong
AU - Li, Xiaohui
AU - Theusch, Elizabeth
AU - Takeuchi, Fumihiko
AU - Spracklen, Cassandra N
AU - Loukola, Anu
AU - Bollepalli, Sailalitha
AU - Warner, Sophie C
AU - Wang, Ya Xing
AU - Wei, Wen B
AU - Nutile, Teresa
AU - Ruggiero, Daniela
AU - Sung, Yun Ju
AU - Chen, Shufeng
AU - Liu, Fangchao
AU - Yang, Jingyun
AU - Kentistou, Katherine A
AU - Banas, Bernhard
AU - Nardone, Giuseppe Giovanni
AU - Meidtner, Karina
AU - Bielak, Lawrence F
AU - Smith, Jennifer A
AU - Hebbar, Prashantha
AU - Farmaki, Aliki-Eleni
AU - Hofer, Edith
AU - Lin, Maoxuan
AU - Concas, Maria Pina
AU - Vaccargiu, Simona
AU - van der Most, Peter J
AU - Pitkänen, Niina
AU - Cade, Brian E
AU - van der Laan, Sander W
AU - Chitrala, Kumaraswamy Naidu
AU - Weiss, Stefan
AU - Bentley, Amy R
AU - Doumatey, Ayo P
AU - Adeyemo, Adebowale A
AU - Lee, Jong Young
AU - Petersen, Eva R B
AU - Nielsen, Aneta A
AU - Choi, Hyeok Sun
AU - Nethander, Maria
AU - Freitag-Wolf, Sandra
AU - Southam, Lorraine
AU - Rayner, Nigel W
AU - Wang, Carol A
AU - Lin, Shih-Yi
AU - Wang, Jun-Sing
AU - Couture, Christian
AU - Lyytikäinen, Leo-Pekka
AU - Nikus, Kjell
AU - Cuellar-Partida, Gabriel
AU - Vestergaard, Henrik
AU - Hidalgo, Bertha
AU - Giannakopoulou, Olga
AU - Cai, Qiuyin
AU - Obura, Morgan O
AU - van Setten, Jessica
AU - Li, Xiaoyin
AU - Liang, Jingjing
AU - Tang, Hua
AU - Terzikhan, Natalie
AU - Shin, Jae Hun
AU - Jackson, Rebecca D
AU - Reiner, Alexander P
AU - Martin, Lisa Warsinger
AU - Chen, Zhengming
AU - Li, Liming
AU - Kawaguchi, Takahisa
AU - Thiery, Joachim
AU - Bis, Joshua C
AU - Launer, Lenore J
AU - Li, Huaixing
AU - Nalls, Mike A
AU - Raitakari, Olli T
AU - Ichihara, Sahoko
AU - Wild, Sarah H
AU - Nelson, Christopher P
AU - Campbell, Harry
AU - Jäger, Susanne
AU - Nabika, Toru
AU - Al-Mulla, Fahd
AU - Niinikoski, Harri
AU - Braund, Peter S
AU - Kolcic, Ivana
AU - Kovacs, Peter
AU - Giardoglou, Tota
AU - Katsuya, Tomohiro
AU - de Kleijn, Dominique
AU - de Borst, Gert J
AU - Kim, Eung Kweon
AU - Adams, Hieab H H
AU - Ikram, M Arfan
AU - Zhu, Xiaofeng
AU - Asselbergs, Folkert W
AU - Kraaijeveld, Adriaan O
AU - Beulens, Joline W J
AU - Shu, Xiao-Ou
AU - Rallidis, Loukianos S
AU - Pedersen, Oluf
AU - Hansen, Torben
AU - Mitchell, Paul
AU - Hewitt, Alex W
AU - Kähönen, Mika
AU - Pérusse, Louis
AU - Bouchard, Claude
AU - Tönjes, Anke
AU - Chen, Yii-Der Ida
AU - Pennell, Craig E
AU - Mori, Trevor A
AU - Lieb, Wolfgang
AU - Franke, Andre
AU - Ohlsson, Claes
AU - Mellström, Dan
AU - Cho, Yoon Shin
AU - Lee, Hyejin
AU - Yuan, Jian-Min
AU - Koh, Woon-Puay
AU - Rhee, Sang Youl
AU - Woo, Jeong-Taek
AU - Heid, Iris M
AU - Stark, Klaus J
AU - Zimmermann, Martina E
AU - Völzke, Henry
AU - Homuth, Georg
AU - Evans, Michele K
AU - Zonderman, Alan B
AU - Polasek, Ozren
AU - Pasterkamp, Gerard
AU - Hoefer, Imo E
AU - Redline, Susan
AU - Pahkala, Katja
AU - Oldehinkel, Albertine J
AU - Snieder, Harold
AU - Biino, Ginevra
AU - Schmidt, Reinhold
AU - Schmidt, Helena
AU - Bandinelli, Stefania
AU - Dedoussis, George
AU - Thanaraj, Thangavel Alphonse
AU - Kardia, Sharon L R
AU - Peyser, Patricia A
AU - Kato, Norihiro
AU - Schulze, Matthias B
AU - Girotto, Giorgia
AU - Böger, Carsten A
AU - Jung, Bettina
AU - Joshi, Peter K
AU - Bennett, David A
AU - De Jager, Philip L
AU - Lu, Xiangfeng
AU - Mamakou, Vasiliki
AU - Brown, Morris
AU - Caulfield, Mark J
AU - Munroe, Patricia B
AU - Guo, Xiuqing
AU - Ciullo, Marina
AU - Jonas, Jost B
AU - Samani, Nilesh J
AU - Kaprio, Jaakko
AU - Pajukanta, Päivi
AU - Tusié-Luna, Teresa
AU - Aguilar-Salinas, Carlos A
AU - Adair, Linda S
AU - Bechayda, Sonny Augustin
AU - de Silva, H Janaka
AU - Wickremasinghe, Ananda R
AU - Krauss, Ronald M
AU - Wu, Jer-Yuarn
AU - Zheng, Wei
AU - Hollander, Anneke Iden
AU - Bharadwaj, Dwaipayan
AU - Correa, Adolfo
AU - Wilson, James G
AU - Lind, Lars
AU - Heng, Chew-Kiat
AU - Nelson, Amanda E
AU - Golightly, Yvonne M
AU - Wilson, James G
AU - Penninx, Brenda
AU - Kim, Hyung-Lae
AU - Attia, John
AU - Scott, Rodney J
AU - Rao, D C
AU - Arnett, Donna K
AU - Hunt, Steven C
AU - Walker, Mark
AU - Koistinen, Heikki A
AU - Chandak, Giriraj R
AU - Mercader, Josep M
AU - Costanzo, Maria C
AU - Jang, Dongkeun
AU - Burtt, Noël P
AU - Villalpando, Clicerio Gonzalez
AU - Orozco, Lorena
AU - Fornage, Myriam
AU - Tai, EShyong
AU - van Dam, Rob M
AU - Lehtimäki, Terho
AU - Chaturvedi, Nish
AU - Yokota, Mitsuhiro
AU - Liu, Jianjun
AU - Reilly, Dermot F
AU - McKnight, Amy Jayne
AU - Kee, Frank
AU - Jöckel, Karl-Heinz
AU - McCarthy, Mark I
AU - Palmer, Colin N A
AU - Vitart, Veronique
AU - Hayward, Caroline
AU - Simonsick, Eleanor
AU - van Duijn, Cornelia M
AU - Jin, Zi-Bing
AU - Qu, Jia
AU - Hishigaki, Haretsugu
AU - Lin, Xu
AU - März, Winfried
AU - Gudnason, Vilmundur
AU - Tardif, Jean-Claude
AU - Lettre, Guillaume
AU - Hart, Leen M 't
AU - Elders, Petra J M
AU - Damrauer, Scott M
AU - Kumari, Meena
AU - Kivimaki, Mika
AU - van der Harst, Pim
AU - Spector, Tim D
AU - Loos, Ruth J F
AU - Province, Michael A
AU - Parra, Esteban J
AU - Cruz, Miguel
AU - Psaty, Bruce M
AU - Brandslund, Ivan
AU - Pramstaller, Peter P
AU - Rotimi, Charles N
AU - Christensen, Kaare
AU - Ripatti, Samuli
AU - Widén, Elisabeth
AU - Hakonarson, Hakon
AU - Grant, Struan F A
AU - Kiemeney, Lambertus A L M
AU - de Graaf, Jacqueline
AU - Loeffler, Markus
AU - Kronenberg, Florian
AU - Gu, Dongfeng
AU - Erdmann, Jeanette
AU - Schunkert, Heribert
AU - Franks, Paul W
AU - Linneberg, Allan
AU - Jukema, J Wouter
AU - Khera, Amit V
AU - Männikkö, Minna
AU - Jarvelin, Marjo-Riitta
AU - Kutalik, Zoltan
AU - Francesco, Cucca
AU - Mook-Kanamori, Dennis O
AU - van Dijk, Ko Willems
AU - Watkins, Hugh
AU - Strachan, David P
AU - Grarup, Niels
AU - Sever, Peter
AU - Poulter, Neil
AU - Chuang, Lee-Ming
AU - Rotter, Jerome I
AU - Dantoft, Thomas M
AU - Karpe, Fredrik
AU - Neville, Matt J
AU - Timpson, Nicholas J
AU - Cheng, Ching-Yu
AU - Wong, Tien-Yin
AU - Khor, Chiea Chuen
AU - Li, Hengtong
AU - Sabanayagam, Charumathi
AU - Peters, Annette
AU - Gieger, Christian
AU - Hattersley, Andrew T
AU - Pedersen, Nancy L
AU - Magnusson, Patrik K E
AU - Boomsma, Dorret I
AU - Willemsen, Allegonda H M
AU - Cupples, LAdrienne
AU - van Meurs, Joyce B J
AU - Ghanbari, Mohsen
AU - Gordon-Larsen, Penny
AU - Huang, Wei
AU - Kim, Young Jin
AU - Tabara, Yasuharu
AU - Wareham, Nicholas J
AU - Langenberg, Claudia
AU - Zeggini, Eleftheria
AU - Kuusisto, Johanna
AU - Laakso, Markku
AU - Ingelsson, Erik
AU - Abecasis, Goncalo
AU - Chambers, John C
AU - Kooner, Jaspal S
AU - de Vries, Paul S
AU - Morrison, Alanna C
AU - Hazelhurst, Scott
AU - Ramsay, Michèle
AU - North, Kari E
AU - Daviglus, Martha
AU - Kraft, Peter
AU - Martin, Nicholas G
AU - Whitfield, John B
AU - Abbas, Shahid
AU - Saleheen, Danish
AU - Walters, Robin G
AU - Holmes, Michael V
AU - Black, Corri
AU - Smith, Blair H
AU - Baras, Aris
AU - Justice, Anne E
AU - Buring, Julie E
AU - Ridker, Paul M
AU - Chasman, Daniel I
AU - Kooperberg, Charles
AU - Tamiya, Gen
AU - Yamamoto, Masayuki
AU - van Heel, David A
AU - Trembath, Richard C
AU - Wei, Wei-Qi
AU - Jarvik, Gail P
AU - Namjou, Bahram
AU - Hayes, M Geoffrey
AU - Ritchie, Marylyn D
AU - Jousilahti, Pekka
AU - Salomaa, Veikko
AU - Hveem, Kristian
AU - Åsvold, Bjørn Olav
AU - Kubo, Michiaki
AU - Kamatani, Yoichiro
AU - Okada, Yukinori
AU - Murakami, Yoshinori
AU - Kim, Bong-Jo
AU - Thorsteinsdottir, Unnur
AU - Stefansson, Kari
AU - Zhang, Jifeng
AU - Chen, YEugene
AU - Ho, Yuk-Lam
AU - Lynch, Julie A
AU - Rader, Daniel J
AU - Tsao, Philip S
AU - Chang, Kyong-Mi
AU - Cho, Kelly
AU - O'Donnell, Christopher J
AU - Gaziano, John M
AU - Wilson, Peter W F
AU - Frayling, Timothy M
AU - Hirschhorn, Joel N
AU - Kathiresan, Sekar
AU - Mohlke, Karen L
AU - Sun, Yan V
AU - Morris, Andrew P
AU - Boehnke, Michael
AU - Brown, Christopher D
AU - Natarajan, Pradeep
AU - Deloukas, Panos
AU - Willer, Cristen J
AU - Assimes, Themistocles L
AU - Peloso, Gina M
N1 - © 2022. The Author(s).
PY - 2022/12/27
Y1 - 2022/12/27
N2 - BACKGROUND: Genetic variants within nearly 1000 loci are known to contribute to modulation of blood lipid levels. However, the biological pathways underlying these associations are frequently unknown, limiting understanding of these findings and hindering downstream translational efforts such as drug target discovery.RESULTS: To expand our understanding of the underlying biological pathways and mechanisms controlling blood lipid levels, we leverage a large multi-ancestry meta-analysis (N = 1,654,960) of blood lipids to prioritize putative causal genes for 2286 lipid associations using six gene prediction approaches. Using phenome-wide association (PheWAS) scans, we identify relationships of genetically predicted lipid levels to other diseases and conditions. We confirm known pleiotropic associations with cardiovascular phenotypes and determine novel associations, notably with cholelithiasis risk. We perform sex-stratified GWAS meta-analysis of lipid levels and show that 3-5% of autosomal lipid-associated loci demonstrate sex-biased effects. Finally, we report 21 novel lipid loci identified on the X chromosome. Many of the sex-biased autosomal and X chromosome lipid loci show pleiotropic associations with sex hormones, emphasizing the role of hormone regulation in lipid metabolism.CONCLUSIONS: Taken together, our findings provide insights into the biological mechanisms through which associated variants lead to altered lipid levels and potentially cardiovascular disease risk.
AB - BACKGROUND: Genetic variants within nearly 1000 loci are known to contribute to modulation of blood lipid levels. However, the biological pathways underlying these associations are frequently unknown, limiting understanding of these findings and hindering downstream translational efforts such as drug target discovery.RESULTS: To expand our understanding of the underlying biological pathways and mechanisms controlling blood lipid levels, we leverage a large multi-ancestry meta-analysis (N = 1,654,960) of blood lipids to prioritize putative causal genes for 2286 lipid associations using six gene prediction approaches. Using phenome-wide association (PheWAS) scans, we identify relationships of genetically predicted lipid levels to other diseases and conditions. We confirm known pleiotropic associations with cardiovascular phenotypes and determine novel associations, notably with cholelithiasis risk. We perform sex-stratified GWAS meta-analysis of lipid levels and show that 3-5% of autosomal lipid-associated loci demonstrate sex-biased effects. Finally, we report 21 novel lipid loci identified on the X chromosome. Many of the sex-biased autosomal and X chromosome lipid loci show pleiotropic associations with sex hormones, emphasizing the role of hormone regulation in lipid metabolism.CONCLUSIONS: Taken together, our findings provide insights into the biological mechanisms through which associated variants lead to altered lipid levels and potentially cardiovascular disease risk.
KW - Humans
KW - Genome-Wide Association Study
KW - Genetic Predisposition to Disease
KW - Sex Characteristics
KW - Phenotype
KW - Lipids/genetics
KW - Polymorphism, Single Nucleotide
KW - Genetic Pleiotropy
U2 - 10.1186/s13059-022-02837-1
DO - 10.1186/s13059-022-02837-1
M3 - Article
C2 - 36575460
SN - 1465-6906
VL - 23
SP - 268
JO - Genome Biology
JF - Genome Biology
IS - 1
ER -